İşte bu noktada devreye giren yeni nesil non-steroidal Androjen Reseptör Antagonistleri diğer adıyla Androjen Reseptör İnhibitörleri ilaçlarıdır.
Birinci nesil antiandrojenlerden (bikalutamid, flutamid vb.) farkları; androjen reseptörlerine çok daha güçlü bağlanmaları, reseptörlerin hücre çekirdeğine göçünü ve DNA'ya bağlanmasını tamamen bloke etmeleri ve kanser hücreleri mutasyon geçirse bile onlara bağlanıp uyarıcı etki göstermemeleridir (yani saf antagonist olmalarıdır).
Bu yeni nesil ARA’lerinin isimleri:Enzalutamid , Apalutamid ve en son çıkan Darolutamid
Darolutamid (Ticari olarak Nubeqa ismiyle sunulmaktadır), kanser hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere sıkıca bağlanarak testosteronun hücreyi uyarmasını tamamen engeller. Onu benzer kuşak ilaçlardan ayıran en büyük özelliklerden biri, kan-beyin bariyerini çok sınırlı geçmesidir. Bu sayede bir önceki ilaçlarda sıkça görülen aşırı yorgunluk, zihinsel bulanıklık veya nöbet riski gibi merkezi sinir sistemi yan etkileri en düşük seviyede tutulur, hastaların günlük yaşam kalitesi korunur.
Diğer bir avantaj, mutasyona uğramış reseptörlerde etkinlik göstermeye devam etmesidir. Prostat kanseri hücreleri zamanla antiandrojen tedavilerine direnmek için androjen reseptörlerinde mutasyonlar (örneğin W741L gibi amino asit değişiklikleri) geliştirebilir. Eski nesil bazı ilaçlar bu mutasyonlar varlığında tersine dönerek kanser hücrelerini uyarmaya (agonist etki) başlayabilirken; Darolutamid bu mutant reseptörleri bile bloke etmeye devam eder, dolayısıyla direnç gelişimine karşı güçlü bir kalkan oluşturur.
Hangi Durumlarda Kullanılır?
Darolutamid günümüzde başlıca iki önemli prostat kanseri evresinde başarıyla kullanılmaktadır:
Metastatik Hormona Duyarlı Prostat Kanseri (metastatic Hormon Sensitive Prostate Cancer; mHSPC): Hastalığın vücudun diğer bölgelerine yayıldığı ancak henüz hormon tedavisine tam direnç geliştirmediği evrede; LHRH analogları ve kemoterapi (Dosetaksel) ile üçlü kombinasyon şeklinde yaşam süresini uzatmak amacıyla kullanılmaya başlanmıştır.
Kastrasyona Dirençli Non-Metastatik Prostat Kanseri (non-metastatic Castration Resisdant Prostate Cancer;nmCRPC): Kanser hücreleri standart hormon tedavisine direnç göstermiş ancak henüz vücutta başka bir yere (taramalarda görülecek boyutta) yayılmamıştır. Bu grupta hastaların metastaz geliştirme riskini ve hastalığın ilerlemesini geciktirmek için tercih edilir.
Genel olarak günde 2 kez, yemeklerle birlikte alınan tabletler şeklinde kullanılır. Kullanım dozu ve şekli hastanın genel durumuna göre üroloji veya medikal onkoloji uzmanı tarafından belirlenir.
Güncel Bilgilerle:
Üçlü Kombinasyon Yaklaşımı “ARANOTE” ve “ARASENS Çalışması” ile BizeMesaj Veriyor?
İleri evre (metastatik hormona duyarlı) prostat kanseri tedavisinde dönüm noktası olarak kabul edilebilecek ARASENS Faz-3 klinik çalışması, bilimsel literatüründe oldukça dikkat çekmiştir. Bu araştırmada prostat kasnerli vakalarüçlü bir protokolle takip edilmiştir. Bu üçlü protokolde yer alan ilaçlar:
- Medikal Kastrasyon Tedavisi (LHRH analogları ile)
- Dosetaksel Kemoterapisi
- Darolutamid
Darolutamid (Nubeqa), LHRH analogları (androjen yoksunluk tedavisi - ADT) ve kemoterapi (dosetaksel) ile kombine edildiğinde, özellikle Metastatik Hormona Duyarlı Prostat Kanseri (mHSPC) tedavisinde oldukça etkili sonuçlar elde edilmiştir.
Bu güçlü üçlü kombinasyonun (ADT + Dosetaksel + Darolutamid) öne çıkan sonuçları ve etki mekanizmaları şu başlıklar altında incelenebilir:
Genel Sağkalım ve Yaşam Süresi
Ölüm Riskinde Ciddi Azalma: ARASENS çalışmasının verilerine göre; standart ADT + Dosetaksel tedavisine Darolutamid eklenmesi, hastaların ölüm riskini %32.5 oranında istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzeyde azaltmıştır.
Uzun Vadeli Sağkalım: Kombinasyon kolunda 4 yıllık genel sağ kalım oranları anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur (%62'ye karşılık %50). Bu durum, ileri evre hormona duyarlı hastalarda yaşam süresini uzatmada üçlü kombinasyonun etkinliğini bize göstermektedir.
Hastalığın İlerlemesine Karşı Sağlanan Avantajlar
Kastrasyona Dirençli Aşamaya Geçişin Ötelenmesi: Prostat kanserinin standart hormon tedavisine direnç geliştirdiği evreye (mCRPC) geçiş süresi Darolutamid eklenen grupta anlamlı şekilde uzamıştır..
Ayrıca,hastalığın radyolojik olarak ilerlemesine kadar geçen süre, kemik metastazlarına bağlı ağrı progresyonu ve ilk semptomatik iskelet olaylarının (kemik metastazına bağlı kırıklar veya radyoterapi veya cerrahi gereksinimleri) görülme süreleri Darolutamid eklenmesiyle anlamlı derecede iyileşmiştir.
Güvenilirlik ve Yan Etki Profili
Kemoterapi (Dosetaksel) ve yeni nesil bir antiandrojenin bir arada verilmesine rağmen, toplam ciddi yan etki oranları kontrol grubuyla (yalnızca ADT + Dosetaksel alanlar) benzer seyretmiştir (%66'e karşılık %63).
Bunun yanındaDarolutamid, kimyasal yapısı gereği kan-beyin bariyerini çok sınırlı geçer. Bu özellik, benzer gruptaki diğer ajanlara (örneğin Enzalutamid) kıyasla yorgunluk, bilişsel fonksiyonlarda düşüş, zihinsel yavaşlama veya nöbet riski gibi merkezi sinir sistemi yan etkilerinin daha az görülmesini sağlar.
Prof. Dr. Tibet Erdoğru
Üroloji
