İnsan papillomavirüsleri (HPV), yalnızca insan deri ve mukozalarını enfekte eden, çift sarmallı DNA yapısına sahip geniş bir virüs ailesidir. Günümüze kadar 220'den fazla HPV tipi tanımlanmıştır. Bunların yaklaşık 40 tanesi anogenital bölgeyi enfekte etmektedir.
Viral siğil (wart), HPV enfeksiyonuna bağlı gelişen, oldukça yaygın ve benign bir epitel proliferasyonudur. HPV tipleri farklı klinik tablolar oluşturduğundan, lezyonlar yerleşim yerine göre kutanöz siğiller ve anogenital (mukozal) siğiller olarak sınıflandırılır.
Anogenital siğiller, bazı HPV tiplerinin neden olduğu, anogenital bölgede sık görülen yüzeyel epitelyal lezyonlardır. Kondiloma akuminatum, genital siğil olarak da adlandırılır.
Cinsel olarak aktif bireylerin %80’inden fazlası yaşamlarının bir döneminde en az bir HPV tipi ile karşılaşmaktadır. HPV, en sık görülen cinsel yolla bulaşan viral enfeksiyondur. Enfeksiyonların %70-90’ı asemptomatiktir ve 6-24 ay içinde spontan olarak geriler. HPV enfeksiyonu latent formda persiste edebilir ve klinik lezyon oluşturmadan uzun süre sessiz kalabilir. Subklinik enfeksiyonlar servikal sitoloji (Pap smear) veya HPV DNA testleri ile saptanabilir.
Risk faktörleri:
- Erken yaşta cinsel aktivite
- Çok sayıda cinsel partner
- Partnerin çok sayıda cinsel partnerinin bulunması
- Sigara kullanımı
- Bağışıklık sisteminin baskılanması (HIV enfeksiyonu, organ nakli sonrası ilaç kullanımı vb.)
Siğiller genellikle enfeksiyondan üç ila altı ay sonra ortaya çıkar, ancak aylar hatta yıllar sonra da ortaya çıkabilir.
HPV, tipik olarak vajinal, anal ve oral cinsel temas sırasında direkt epitel teması ile bulaşır. Görünür siğillerin bulaştırıcılığı subklinik veya latent enfeksiyona göre daha yüksektir. Virüs en sık genital mukozaları enfekte eder.
Otoinokülasyon (kişinin enfeksiyonu kendi vücudunun başka bir bölgesine taşıması) da mümkündür. Nadiren, doğum sırasında vertikal geçiş veya yakın temas yoluyla çocuklarda da enfeksiyon gelişebilir.
HPV 6 ve 11 gibi düşük riskli tipler genellikle asemptomatik enfeksiyonlara yol açar. Persistan enfeksiyon durumunda anogenital siğillerin yanı sıra orofarenks, nazal kavite, larenks ve konjonktivada skuamöz papillomlar ve juvenil başlangıçlı rekürren solunum yolu papillomatozisi gelişebilir.
Anogenital siğiller genellikle birkaç milimetre çapında, deri renginde veya hafif pembe, pürtüklü yüzeyli papüller şeklinde görülür. Birleşerek karnabahar benzeri büyük plaklar oluşturabilirler. Deri bütünlüğünün bozulduğu alanlar boyunca lineer yerleşim gösterebilirler. Çoğu asemptomatiktir; ancak kaşıntı, ağrı ve travmaya bağlı kanama görülebilir.
HPV enfeksiyonu anogenital bölgede vulva, vajina, serviks, üretra, penis, skrotum ve anüs dahil tüm alanları tutabilir. Aynı HPV tipleri oral mukozada, dudak çevresinde ve konjonktivada da lezyonlara neden olabilir.
HPV tiplerinin en az 14’ü (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) yüksek riskli kabul edilir ve skuamöz intraepitelyal lezyonlar ile invaziv kanserlerle ilişkilidir. HPV, serviks kanserlerinin neredeyse tamamının etiyolojik nedenidir. Bu olguların yaklaşık %70’i HPV 16 ve 18 ile ilişkilidir. Yüksek riskli HPV tipleri, anal skuamöz hücreli karsinomların %90–99’unda saptanır. Vulva, vajina, penis ve orofaringeal kanserlerde de önemli rol oynar.
HPV ile ilişkili kanserler, immünsüpresif hastalarda (ileri HIV enfeksiyonu, organ transplantasyonu sonrası immün baskılanma) daha sık görülür.
HPV, epitel hücreleri arasındaki mikrotravmalar yoluyla bazal keratinositleri enfekte eder. Yüksek riskli tiplerle enfeksiyon sonrası bağışıklık sistemi virüsü elimine edebilir veya enfeksiyon latent hale gelebilir. Persistan enfeksiyon durumunda E6 ve E7 onkoproteinlerinin aşırı ekspresyonu, hücresel kontrol mekanizmalarını bozarak servikal intraepitelyal neoplaziye (CIN) yol açar. CIN, düşük dereceli (CIN1) ile yüksek dereceli (CIN3) arasında sınıflandırılır ve zamanla gerileyebileceği gibi invaziv kansere de ilerleyebilir.
Benzer patogenetik mekanizmalar anal, vulvar, vajinal, penil ve orofaringeal epitelde de görülebilir. Bu bölgelerde gelişen prekanseröz lezyonlar aşağıdaki şekilde adlandırılır:
- Servikal intraepiteliyal neoplazi (CIN)
- Vulva intraepiteliyal neoplazisi (VIN)
- Vajinal intraepiteliyal neoplazi (VAIN)
- Penil intraepiteliyal neoplazisi (PeIN)
- Anal intraepiteliyal neoplazi (AIN)
Tedavi edilmeyen bazı ileri dereceli lezyonlar aşağıdaki kanserlere dönüşebilir:
- Serviks kanseri
- Anal ve anal kanal kanseri
- Vulva kanseri
- Vajina kanseri
- Penis kanseri
- HPV ile ilişkili orofaringeal kanserler
Tanı:
HPV enfeksiyonunun tanısı çoğunlukla klinik olarak konur.
Tanıda kullanılan yöntemler:
- Servikal sitoloji (Pap smear); sitolojik incelemede koilositler (perinükleer halo, nükleer atipi, bol sitoplazma) HPV enfeksiyonu için karakteristiktir.
- Kolposkopi ve asetik asit uygulaması
- Şüpheli olgularda deri/mukoza biyopsisi
- HPV DNA testleri; yüksek riskli HPV tiplerinin belirlenmesinde kullanılmaktadır. Günümüzde Cobas HPV, Abbott RealTime HPV gibi valide edilmiş moleküler testler kullanılmaktadır.
Tedavi Yaklaşımları:
HPV enfeksiyonuna yönelik spesifik antiviral tedavi bulunmamaktadır. Tedavi lezyonların ortadan kaldırılmasına yöneliktir.
- Hastanın uygulayabileceği tedaviler
- Podofilotoksin solüsyonu veya kremi
- İmiquimod krem
- Sinekateşin merhemi
- Hekim tarafından uygulanan tedaviler
- Kriyoterapi
- Podofilin reçinesi (hamilelerde kullanılmaz)
- Trikloroasetik asit uygulamaları
- Elektrocerrahi
- Küretaj ve cerrahi eksizyon
- Lazer ablasyonu
Bazı tedavi yöntemleri seçilmiş prekanseröz lezyonlarda da kullanılabilmekle birlikte, invaziv kanserlerin tedavisi genellikle cerrahi ve/veya onkolojik yaklaşımlar gerektirir.
Anogenital siğiller spontane veya tedaviye yanıt olarak gerileyebilir. Bununla birlikte, görünürde iyileşme olsa bile virüs latent veya subklinik formda varlığını sürdürebilir. Koilositler ve viral DNA, klinik ve histolojik olarak belirlenmiş lezyon alanının dışında bile saptanabilir. Bu nedenle tedavi sonrası nüks yaygındır.
Korunma:
Prezervatifler HPV bulaşını azaltmakla birlikte tam koruma sağlamaz. En etkili korunma yöntemi HPV aşılamasıdır.
Günümüzde en yaygın kullanılan HPV aşısı Gardasil® 9'dur.
-Gardasil ® , HPV tip 6, 11, 16 ve 18'e karşı koruma sağlayan dört valanlı bir aşıdır.
-Gardasil ® 9, HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 tiplerine karşı koruma sağlayan dokuz valanlı bir aşıdır.
HPV aşıları, virus-like particle (VLP) teknolojisi ile üretilen enfeksiyon yapıcı olmayan rekombinant aşılardır. VLP’ler, HPV yüzey proteinlerinden türetilen ve rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen virüs benzeri parçacıklardır. Viral genom içermezler ve insan hücrelerini enfekte etmezler. Bu yapılar, bağışıklık sisteminde güçlü bir nötralizan antikor yanıtı oluşturarak koruyucu immünite sağlar. Aşılama sonrası ilgili HPV tipine maruziyet durumunda virüs, enfeksiyon oluşturamadan nötralize edilir.
Aşıların etkili olabilmesi için HPV enfeksiyonu oluşmadan önce, ideal olarak cinsel aktivite öncesi dönemde uygulanması gerekir. Aşılar mevcut enfeksiyonu veya mevcut siğilleri tedavi etmez. Rutin aşılama kız ve erkek çocuklarda 9–14 yaş arasında iki doz, daha ileri yaşlarda ise üç dozluk şema uygulanmaktadır.
Aşılar, HPV 16 ve 18 ile ilişkili yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3) gelişimini önlemede çok yüksek etkinlik göstermektedir ve koruyuculuğun uzun yıllar devam ettiği gösterilmiştir. Aşılar ayrıca her iki cinsiyette de aşı kapsamındaki HPV tiplerine bağlı gelişen anogenital ve orofaringeal in situ ve invaziv kanserlerin önlenmesinde etkilidir. Gardasil aşıları, aşı kapsamındaki HPV tiplerine bağlı genital siğillerin önlenmesinde yaklaşık %90-99 etkinlik göstermektedir. Ayrıca aşıların, içeriklerinde yer almayan bazı HPV tiplerine karşı da kısmi çapraz koruma sağlayabildiği gösterilmiştir. HPV 16 ve 18'e karşı aşılama sonrasında HPV 31, 33, 45 ve 51 tiplerine karşı belirli düzeyde koruyuculuk bildirilmiştir.
Sadece kız çocuklarında HPV 6 ve 11'e karşı aşılama yapılan ülkelerde sürü bağışıklığı belgelenmiş olup, erkeklerde de genital siğillerde azalma gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkeklerde benzer bir azalma görülmemiştir.
Aşılamanın en sık görülen yan etkileri; enjeksiyon bölgesinde ağrı, kızarıklık ve şişlik ile hafif kas ağrıları, yorgunluk, ateş ve baş ağrısıdır. Anafilaksi, oldukça nadir görülen bir komplikasyondur.
Aşağıdaki durumlarda HPV'ye karşı aşılama önerilmez:
- Aşı bileşenlerine karşı daha önce anafilaksi öyküsü bulunan durumlarda
- Gebelik: HPV aşısı gebelik sırasında önerilmemektedir, bununla birlikte, gebelik döneminde istemeden uygulanan HPV aşılarının anne veya fetüs açısından olumsuz sonuç riskini artırdığı gösterilmemiştir.
- Dünya çapındaki tarama programları, sitoloji ve/veya HPV DNA testleri kullanarak serviks kanserini ve prekanseröz lezyonları mümkün olan en erken aşamada saptamayı amaçlamaktadır. Erken tanı, etkili tedavi olanağı sağlar ve kanser gelişimini önleyebilir. HPV aşısı yapılmış bireylerde de ulusal tarama programlarına katılım önerilmektedir. Aşılama, serviks kanseri taramasının yerine geçmez; tarama ve aşılama, HPV ile ilişkili hastalıkların ve serviks kanserinin önlenmesinde birbirini tamamlayan koruyucu yaklaşımlardır.
Sonuç
HPV enfeksiyonu, yüksek prevalansı ve onkojenik potansiyeli nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Persistan yüksek riskli HPV enfeksiyonu, serviks kanseri başta olmak üzere çeşitli anogenital ve orofaringeal malignitelerin temel etiyolojik nedenidir. Etkili korunma, HPV aşılaması ve düzenli tarama programlarının birlikte uygulanması ile mümkündür.
